La riparazione delle ferite è un processo coordinato e complesso che vede la partecipazione di tutti i processi biochimici e molecolari fondamentali coinvolti nella crescita e nel differenziamento cellulare. Una volta esaurite le fasi iniziali, emostatica ed infiammatoria acuta, la storia naturale della ferita è dettata dall’ infiltrato infiammatorio cronico (riassorbimento e rimodellamento tissutale), dalla deposizione di ECM, e dall’ angiogenesi. Queste fasi tardive hanno la loro origine e ragion d’ essere nell’ insieme di mediatori prodotti localmente durante la formazione del coagulo e nel corso del precoce infiltrato infiammatorio acuto.

Le piastrine contengono due tipi di granuli secretori, granuli densi (dense bodies) e granuli alfa, in cui sono accumulati numerosi agenti in grado di stimolare o modulare l’ infiammazione (serotonina, istamina, eparina, adrenalina, nucleotidi), nonché fattori di crescita come il fattore di crescita derivato dalle piastrine (platelet-derived growth factor,
PDGF) ed il fattore di crescita trasformante b (transforming growth factor-b, TGF-b). L’ attivazione piastrinica nel coagulo porta ad un rilascio esplosivo e fortemente localizzato di questi mediatori che agiscono così non solo sui leucociti a loro volta imprigionati nel coagulo, ma anche sulle cellule del connettivo sub endoteliale circostante. Questi mediatori, oltre alla loro ben nota attività sul tono e sulla permeabilità  vascolare, stimolano il reclutamento e l’ attivazione dei granulociti polimorfonucleati, dei fibroblasti, dei monociti/macrofagi e delle cellule dendritiche, in questa sequenza temporale. Anche i fibrinopeptidi prodotti dall’ azione della trombina sul fibrinogeno (e la trombina stessa) stimolano la chemiotassi dei leucociti, la produzione di specie radicaliche e la esocitosi dei granuli secretori, mentre il fattore di Hageman attivato agisce sul chininogeno e sul sistema del complemento per produrre chinine vasoattive e fattori attivati del complemento (C5a, C3a etc). L’ infiltrato leucocitario in sede di riparazione tissutale diviene una importantissima fonte non solo di addizionali mediatori chimici preformati o di neosintesi, ma anche di fattori di crescita e di enzimi in grado di degradare la ECM.

Oltre ad enzimi ad attività degradativa contenuti nei granuli specifici, azzurrofili o terziari (elastasi, collagenasi, e gelatinasi), i neutrofili producono anche citochine e chemiochine quali il fattore di necrosi tumorale (tumor necrosis factor-a, TNF-a) le interleuchine-1a e 1b (IL-1a,  e IL-1b), le proteine chemiotattiche per i monociti 1 e 2 (monocyte chemiotactic protein, MCP-1 ed MCP-2), la proteina infiammatoria macrofagica 1a (macrophage inflammatory protein, MIP 1a). Ci sono indicazioni che i neutrofili possano anche produrre fattori di crescita per cellule connettivali e per i cheratinociti, come per esempio i fattori di crescita per i fibroblasti 1, 2 e 5 (fibroblast growth factor,FGF, 1, 2 and 5, il cui livello di espressione aumenta circa 10 volte nel tessuto in riparazione), e l’ FGF-7, noto anche come fattore di crescita per i cheratinociti (keratinocyte growth factor, KGF) il cui livello di espressione aumenta di ben 160 volte.

La fase riparativa è ulteriormente potenziata dall’ arrivo dei macrofagi. Queste cellule sono una fonte di fattori di crescita e di modulazione cellulare ancora più importante dei neutrofili. In particolare, oltre ad IL-1 e TNF-a, i macrofagi producono il TGF-b, il PDGF, il fattore di crescita insulino simile (insulin-like growth factor, IGF). Di questi fattori di crescita, il TGF-b è probabilmente il più importante nel processo di riparazione, per i suoi potenti effetti su quasi tutte le cellule coinvolte nel processo riparativo e non solo sui fibroblasti. Infatti, il TGF-b a basse concentrazioni ha una forte azione inibitoria sulla crescita cellulare, mentre ad alte concentrazioni stimola la proliferazione. Inoltre ha un potente effetto chemiotatico sulle cellule che prendono parte alla costituzione del tessuto di granulazione, stimola la deposizione di ECM e ne inibisce la degradazione. In definitiva, il TGF-b emerge come uno dei fattori più importanti nel promuovere la formazione del tessuto di granulazione.

Un altro fattore chiave nella formazione del tessuto di granulazione sono le metallo proteasi della matrice (matrix metallo proteases, MMPs), un insieme di enzimi degradanti il connettivo con un ruolo chiave nell’ infiammazione e nella riparazione tissutale, di cui i macrofagi sono una fonte rilevante. Nel corso del processo di riparazione delle ferite questi enzimi sono sottoposti ad un accurato processo di attivazione/disattivazione per permettere il rimodellamento del tessuto neoformato e la formazione della cicatrice. Vari fattori di crescita, citochine e ormoni stimolano (PDGF, IL-1, TNF-a) o inibiscono (TGF-b, corticosteroidi) la sintesi di MMPs modulandone l’ espressione genica, mentre la plasmina provoca l’ attivazione proteolitica dei precursori (proMMPs). Una volta attivate le MMPs vengono rapidamente inibite dagli inibitori tissutali delle proteasi (tissue inhibitors of metallo proteases, TIMPs). I macrofagi sono anche una delle sorgenti principali di attivatore del plasminogeno (urokinase-type plasminogen activator, uPA), il fattore responsabile dell’ attivazione del plasminogeno, che a sua volta è il precursore ubiquitario della plasmina, il più importante enzima fibrinolitico. Con la secrezione di uPA incomincia il processo di degradazione del coagulo ed inizia la fase di formazione del tessuto di granulazione.