La riparazione delle ferite nell’ adulto e nei tessuti fetali presenta una rimarchevole differenza: nell’ adulto il processo è essenzialmente riparativo, cioè inevitabilmente associato alla formazione di una cicatrice fibrosa, mentre nel feto il processo è rigenerativo, cioè non accompagnato da cicatrice fibrosa o contrazione della ferita. Il fattore discriminante sembra essere la presenza della reazione infiammatoria nella riparazione della ferita nell’ adulto e la sua assenza nel feto. Infatti si può dimostrare sperimentalmente che l’ induzione di una risposta infiammatoria locale nel corso della riparazione di ferite nel feto causa la formazione di cicatrice fibrosa, e viceversa l’ applicazione di anticorpi neutralizzanti contro alcuni fattori di crescita come il TGF-b ed il PDGF durante la riparazione nell’ adulto riduce la formazione della cicatrice. Queste osservazioni hanno ovvie implicazioni nel trattamento delle ferite.

Nella fase di sostituzione del tessuto di granulazione i fibroblasti la cui migrazione è stata facilitata dall’ essudazione di proteine plasmatiche attraverso la parete dei vasellini neoformati, proliferano e depositano quantità sempre maggiori di collageno. Nel giro di una o due settimane il tessuto di granulazione viene convertito in una cicatrice costituita da fibroblasti, fibre collagene (soprattutto di tipo I), scarse fibre elastiche. Alla fine la regressione dei vasi è quasi totale con la trasformazione del roseo e delicato tessuto di granulazione in una pallida cicatrice fibrosa.

La formazione di cicatrici fibrose, più o meno estese, è una conseguenza inevitabile di qualsiasi lesione tissutale. Il tessuto fibroso cicatriziale presenta sempre un’ organizzazione più disordinata del tessuto originario, e questo può dar luogo a danni estetici o funzionali rilevanti, e nel caso di lesioni profonde può gravemente alterare la funzionalità viscerale (fibrosi polmonare, cirrosi epatica, ostruzione intestinale). In alcuni casi il processo riparativo può assumere aspetti così esuberanti da produrre cicatrici ipertrofiche e cheloidi. In genere si parla di cheloidi quando il processo cicatriziale esuberante ha le caratteristiche dell’ irreversibilità e si estende al di là dei margini della lesione. I cheloidi sono più frequenti tra le popolazioni asiatiche ed africane, mentre le cicatrici ipertrofiche non sembrano avere una particolare distribuzione etnica o geografica. Istologicamente nei cheloidi si osserva un ricco infiltrato cellulare e soprattutto un’ eccessiva accumulazione di ECM, composta prevalentemente di collageno di tipo III e di acido ialuronico. In effetti i fibroblasti isolati da cheloidi sintetizzano acido ialuronico molto più attivamente dei fibroblasti isolati da cicatrici normali ed hanno un’ alterata risposta al TGF-b. La patogenesi dei cheloidi è ignota, ma è probabile che alla base ci sia un’ alterata funzionalità immunitaria che, nel corso della riparazione della lesione iniziale, genera un microambiente citochinico anomalo. Per esempio è documentata l’ infiltrazione di linfociti CD4+ e cellule dendritiche attivate nel derma papillare delle cicatrici ipertrofiche.

In alcuni casi le ferite non mostrano tendenza alla cicatrizzazione spontanea. Queste lesioni a lenta o assente rimarginazione danno luogo a vere e proprie ulcerazioni. La cronicizzazione è dovuta alla alterazione del normale processo di riparazione. Ciò può dipendere dalla scarsa risposta infiammatoria iniziale che porta ad una ridotta produzione di tessuto di granulazione ed a una ridotta migrazione di cellule epiteiali a ricoprire la ferita. Oppure una persistente contaminazione batterica può mantenere un sostenuto stimolo infiammatorio acuto, così da impedire il fisiologico instaurarsi della fase infiammatoria cronica e la successiva fase di sostituzione del tessuto di granulazione con tessuto connettivo. Istologicamente, nelle ulcere si osserva una forte degradazione della ECM, soprattutto nella componente dei glicosoaminoglicani, in particolare l’ acido ialuronico, ed inoltre l’ attività metalloproteinasica è aumentata e la concentrazione locale di TIMPs è ridotta. Nella cute perilesionale è presente un ricco infiltrato di neutrofili e macrofagi, mentre è ridotta la presenza di cellule del Langerhans.