Il tessuto di granulazione, che origina dai margini della ferita ed è costituito da fibroblasti, miofibroblasti, cellule infiammatorie, ECM e soprattutto vasellini neoformati, è così definito per l’ aspetto granuloso impartito alla sua superficie proprio dalla ricca trama di gettoni vascolari neoformati che lo caratterizzano. La ricca componente vascolare e le alte concentrazioni di mediatori vasoattivi, provocano la formazione nel tessuto di granulazione di un ricco essudato infiammatorio, che lo rende fortemente edematoso. Nella formazione del tessuto di granulazione, e più in generale nel processo di riparazione della ferita, una fase cruciale è costituita dall’ angiogenesi. Per angiogenesi si intende quel processo attraverso cui i vasi pre-esistenti producono per gemmazione vasellini neoformati. L’ angiogenesi è un processo fondamentale non solo nella riparazione delle ferite, ma anche nell’ infiammazione cronica, nella risposta tissutale all’ ipossia e nella crescita tumorale, ed il meccanismo coinvolto è sempre fondamentalmente lo stesso. Schematicamente l’ angiogenesi procede attraverso le seguenti fasi: 1) produzione di uno stimolo angiogenetico locale; 2) digestione proteolitica della membrana basale dei vasi vicini per permettere la gemmazione e la migrazione delle cellule endoteliali nell’ interstizio cellulare; 3) proliferazione delle cellule endoteliali lungo la nuova direttrice di migrazione con formazione di gettoni endoteliali solidi; 4) inibizione della proliferazione ed induzione del differenziamento dei gettoni cellulari solidi in tubi capillari; 5) reclutamento e differenziamento delle cellule periendoteliali.

Nonostante vari fattori di crescita possano esercitare una più o meno rilevante azione angiogenetica, non c’è dubbio che il fattore più importante, almeno nella vita adulta, è il fattore di crescita dell’ endotelio vascolare (vascular endothelium growth factor, VEGF). Il VEGF è prodotto da virtualmente tutte le cellule in condizioni di ipossia, ed infatti sappiamo che la risposta angiogenetica è una delle prime riposte locali alla deprivazione di ossigeno. Tuttavia, il gene vegf non è direttamente responsivo all’ ipossia, ma la sua trascrizione è stimolata da un fattore addizionale denominato fattore indotto dall’ ipossia-1 (hypoxia-induced factor-1, HIF-1). Questo suscita un interessante paradosso: le ferite non sono in genere ipossiche, pertanto come può essere indotto HIF-1, e di conseguenza VEGF, in queste condizioni? Probabilmente la soluzione del problema risiede ancora nella componente infiammatoria della rigenerazione, poiché da un lato la trascrizione di HIF-1 può essere anche stimolata da IL-1 e TNF-a, e dall’ altro l’ espressione di VEGF può essere direttamente indotta dalle specie radicaliche (specie attivate dell’ ossigeno) prodotte dalle cellule infiammatorie.

poiché l’ angiogenesi deve essere necessariamente un processo coordinato, vengono secreti anche fattori con attività inibitoria sulla motilità e sulla proliferazione e con azione differenziativa. Tra questi particolarmente importanti sono le angiopoietine e l’ endostatina, un frammento C-terminale del collagene 18. L’ angiogenesi è un processo che ricostituisce una rete vascolare tridimensionale, e pertanto è controllata anche dall’ interazione tra cellule endoteliali e ECM. In particolare le integrine (soprattutto avb3) hanno un ruolo importante nel determinare la polarità di crescita e la stabilizzazione dei vasellini neoformati.

A partire dalla seconda settimana il tessuto di granulazione viene gradualmente riassorbito, le rete vascolare scompare ed aumenta la deposizione di tessuto collagene. Durante la transizione da tessuto di granulazione a cicatrice fibrosa si ha un profondo rimodellamento tissutale determinato dalla rimozione controllata di alcuni tessuti (per esempio endotelio vascolare o collagene di tipo III) e la deposizione di altri tessuti come ad esempio il collageno di tipo I. In questo processo hanno un ruolo centrale le MMPs e varie citochine, tra cui il TGF-b che stimola la sintesi non solo di collagene ma anche degli inibitori delle proteasi.