La prima fase è quella dell’ emostasi. L’emorragia provocata dalla lesione dei tessuti viene tamponata da tre processi, inizialmente sequenziali e poi contemporanei. Subito dopo la lesione tissutale, si produce una transiente vasocostrizione arteriosa dovuta in larga misura ad un riflesso vasocostrittore neurogeno, ma in parte anche al rilascio locale di endotelina. Segue poi l’ attivazione piastrinica (a volte indicata anche come emostasi primaria), e quindi la fase coagulativa vera e propria che porta alla formazione del coagulo di fibrina (emostasi secondaria).

Le piastrine sono elementi circolanti altamente reattivi. Il fattore più importante nel prevenire la loro attivazione è l’ integrità strutturale e funzionale dell’ endotelio. Tuttavia in seguito a traumi la lesione dell’ endotelio scopre la matrice extracellulare subendoteliale (extracellular matrix, ECM) che innesca l’adesione piastrinica ed i fenomeni seguenti (attivazione, aggregazione, secrezione). Inoltre, l’ attivazione della cascata della coagulazione (vedi oltre) porta alla produzione di trombina, che è un ulteriore fattore solubile di attivazione delle piastrine. Anche la semplice adesione al collagene subendoteliale, in assenza di fattori stimolatori solubili, è un potentissimo fattore di attivazione piastrinica.

In seguito all’attivazione le piastrine vanno incontro alla reazione di rilascio (secrezione) che porta alla liberazione di mediatori preformati che potenziano ulteriormente l’aggregazione e la formazione del coagulo. Tra questi il più potente è l’ adenosindifosfato (ADP) che è accumulato all’ interno dei granuli densi. Inoltre, viene innescata la sintesi di agenti vasocostrittori con attività aggregante, come il trombossano A2 (TXA2). Nell’ emostasi è molto importante anche la deformazione delle piastrine (shape change) che porta alla fusione dei singoli elementi in una massa vischiosa amorfa che stabilizza ulteriormente il coagulo primario. L’ adesione, aggregazione ed attivazione piastriniche sono indissolubilmente legate alla cascata coagulativa vera e propria. Infatti la formazione del coagulo in seguito a lesioni vascolari è dovuta non solo alla stimolazione delle componenti intrinseca ed estrinseca della coagulazione, ma anche alla esposizione sulla membrana delle piastrine di fosfolipidi con attività pro-coagulante. Il punto finale di questo processo è la produzione e la stabilizzazione del coagulo al fine di occludere la lesione vascolare ed impedire la fuoriuscita di sangue.

Contestualmente alla fase piastrinica, vengono attivate anche la via intrinseca ed estrinseca della coagulazione. La via intrinseca è innescata dall’ attivazione del fattore XII (fattore di Hageman) a contatto con il collagene subendoteliale, mentre la via estrinseca è innescata dalla tromboplastina tissutale (fattore tissutale) liberata dai tessuti lesi. Questo fattore è costitutivamente presente sulla membrana di cellule di diversa origine istologica (fibroblasti, cellule muscolari lisce, trofoblasto placentare) o può essere prodotta sotto stimolo da cellule endoteliali e fagociti mononucleati. La tromboplastina non è esclusivamente rilasciata in seguito a lisi cellulare, ma può esserlo anche in seguito a stimolazione di recettori di membrana della famiglia TLR (Toll-Like Receptors) (per esempio nel corso di sepsi). In questo caso, la tromboplastina viene veicolata nell’ ambiente pericellulare da vescicole lipidiche particolari denominate microparticelle del diametro compreso tra 200 nm ed 1 mm (microparticles) che permettono di concentrarne grandi quantità in uno spazio molto limitato, e perciò di esaltarne gli effetti.

La cascata coagulativa culmina con la degradazione del fibrinogeno in fibrina, la cui rete polimerica intrappola poi gli elementi figurati del sangue formando così il tipico coagulo. A sottolineare ulteriormente la stretta interazione tra piastrine e cascata coagulativa, il fibrinogeno è importante anche nell’aggregazione piastrinica. Infatti, in condizioni quiescenti il recettore del fibrinogeno espresso sulla membrana delle piastrine (una glicoproteina di membrana denominata GpIIb-IIIa), ha una bassissima affinità per il fibrinogeno stesso, ed è incapace di legarlo. Tuttavia, in presenza di ADP (secreto dalle piastrine stesse) questo recettore subisce una variazione conformazionale che ne aumenta l’ affinità e gli permette di legare efficacemente il fibrinogeno. In questo modo è possibile formare un solido legame tra piastrine adiacenti e stabilizzarne l’ interazione.

Il coagulo è fondamentale non solo, ovviamente per l’ emostasi immediata, ma anche per la successiva riparazione della lesione, infatti i leucociti intrappolati al suo interno, ed attivati in seguito all’ adesione con la rete di fibrina e con le altre cellule adiacenti, rilasciano mediatori infiammatori precoci e tardivi. Questi mediatori, insieme con i prodotti di degradazione della fibrina, esercitano una potente azione chemiotattica sui leucociti del sangue e su quelli residenti nell’ interstizio tissutale. Inoltre, vengono secreti fattori di crescita e di differenziamento essenziali per le fasi successive dell’ angiogenesi e della ricostituzione dell’ integrità tissutale.

Il coagulo occlude la lesione e blocca rapidamente l’ emorraggia. La superficie esposta all’ aria si disidrata e si indurisce, accrescendo così la resistenza ai traumi esterni. Entro le prime ore i margini della ferita vengono infiltrati dai neutrofili che costituiscono un denso aggregato cellulare soprattutto alla periferia del coagulo. Entro 24-48 ore l’ infiltrato cellulare polimorfonucleato viene gradatamente sostituito dai macrofagi e contemporaneamente inizia la proliferazione ed il differenziamento delle cellule connettivali (fibroblasti e miofibroblasti), delle cellule endoteliali e dell’ epitelio di rivestimento che portano da un lato alla formazione del tessuto di granulazione e dall’ altro alla riepitelizzazione della ferita. Entro 72 ore la sostituzione dei polimorfonucleati con i macrofagi è pressoché completa ed inizia la formazione del tessuto di granulazione. Allo stesso tempo, l’ attivazione dei fibroblasti ai margini della ferita porta alla deposizione di fibrille collagene, prevalentemente disposte parallelamente all’ incisione, e pertanto non ancora in grado di ristabilire la continuità tissutale attraverso la lesione.

La formazione di tessuto di granulazione procede ancora per i primi cinque-sei giorni seguenti al trauma, e poi, all’ inizio della seconda settimana, decresce per essere sostituita dalla deposizione di tessuto collagene. Alla regressione del tessuto di granulazione si accompagna le scomparsa dei vasi neoformati che ne sono componente essenziale. All’ ispezione esterna la regressione del tessuto di granulazione è segnalata dall’ impallidimento della ferita. Entro 4-5 settimane la cicatrizzazione è ultimata, con la scomparsa pressoché completa dell’ infiltrato infiammatorio, il perfezionamento della riepitelizzazione, e l’ organizzazione delle fibrille connettivali in senso trasversale, così da ricostituire una stabile continuità tissutale attraverso la lesione. Il processo di maturazione del tessuto cicatriziale prosegue tuttavia per almeno 2-3 mesi (vedi oltre). Gli annessi cutanei non rigenerano, ed infatti tutte le cicatrici (nell’ uomo ma non per esempio nel coniglio) sono prive di peli e di ghiandole sudoripare. Inoltre, data la scarsa capacità rigenerativa dei melanociti, spesso le cicatrici sono ipopigmentate.